吴三桂怒而回师山海关，击败大顺军的招降使者，随后派使者前往沈阳，向清朝摄政王多尔衮求援，承诺“若清军助其击败大顺军，愿以黄河以北的土地作为酬谢”。
多尔衮接到求援后，深知这是入主中原的绝佳机会，立即率领清军主力西进。
公元1644年4月21日，李自成率领十万大顺军抵达山海关，与吴三桂的军队展开激战。
次日，正当双方激战正酣时，多尔衮率领清军突然从侧翼杀出，大顺军毫无防备，瞬间溃败，李自成被迫率军撤回北京。
随后，吴三桂与清军合兵一处，追击大顺军，并在途中正式投降清朝，被多尔衮封为“平西王”。
清军入关后，以吴三桂为“向导”，迅速占领北京，并开始对中原地区的反抗势力进行镇压。
吴三桂为表忠心，率军四处征战：他先是跟随清军追击李自成的大顺军，直至将其彻底消灭。
随后又南下进攻南明政权，公元1659年，他率军攻破南明的最后一个都城昆明，缢杀南明永历帝，彻底灭亡了南明政权。
吴三桂因“功勋卓着”，被清朝封为“平西王”，驻守云南，兼辖贵州，拥有独立的军政大权与财政权，成为“三藩”（平西王吴三桂、平南王尚可喜、靖南王耿精忠）中势力最强的一支。
可随着权势的膨胀，吴三桂的野心也逐渐暴露——他在云南私自铸造钱币、征收赋税、扩充军队，甚至私自任命地方官员，将云南打造成了自己的“独立王国”。
公元1673年，康熙皇帝决定“撤藩”，下令收回三藩的军政大权。
吴三桂得知后，立即联合尚可喜、耿精忠，以“兴明讨虏”为名，发动叛乱（史称“三藩之乱”）。
叛军初期势如破竹，迅速占领云南、贵州、湖南、湖北、四川等大片地区，甚至一度逼近长江，清朝的统治陷入危机。
可吴三桂的叛乱，并未得到中原百姓的支持——百姓早已厌倦战乱，且吴三桂曾背叛明朝、助清灭明，如今又以“兴明”为名叛乱，其虚伪性早已被识破。
此外，吴三桂在叛乱期间，为筹集军饷，大肆搜刮百姓，甚至纵容士兵烧杀抢掠，导致湖南、湖北等地“民怨沸腾”。
康熙皇帝采取“分化瓦解、重点打击”的策略：首先安抚尚可喜、耿精忠，使其先后投降；随后集中兵力进攻吴三桂的叛军。
公元1678年，吴三桂在衡阳称帝，国号“大周”，试图以此鼓舞士气，可此时的叛军已节节败退，士气低落。
同年秋，吴三桂病逝，其孙吴世璠继位，退守昆明。
公元1681年，清军攻破昆明，吴世璠自杀，“三藩之乱”彻底平定。
吴三桂的罪行，在于他为一己私欲，先是引清兵入关，导致中原地区沦为少数民族统治，加剧了满汉之间的民族矛盾。
