次年，嬴政以“与太后私通、祸乱宫闱”为由，罢免吕不韦相职。在罢相诏书中，他痛斥吕不韦“欺君罔上，专权误国”，将其迁往蜀地。吕不韦在流放途中饮鸩自尽，临终前叹道：“吾为秦相十载，竟得如此下场！”嬴政闻讯后，只是冷冷地说：“此乃自作自受。”
至此，经过长达九年的隐忍，嬴政才真正将权力牢牢抓在自己手中。这段经历让他深刻认识到权力的残酷与虚伪，也塑造了他多疑、果断、狠辣的政治风格。亲政后的第一道诏令，就是废除“仲父”之称，宣告：“自今以后，政事无大小，皆决于寡人！”
大权在握的嬴政，开始了其波澜壮阔的统一战争。他深刻总结了先祖的得失，重用尉缭、李斯等客卿，制定了“远交近攻”这一极具战略眼光的总体策略。这一策略的核心在于，暂时结交远离秦国的国家，集中力量进攻邻近的国家，从而避免多线作战，逐步蚕食诸侯。
在实际操作中，秦国不惜以重金开道，离间六国君臣，从内部瓦解敌国的抵抗意志，同时派遣能征善战的虎狼之师依次东出，以泰山压顶之势各个击破。 整个过程堪称雷霆万钧，自公元前230年始，至公元前221年终，十年间，韩、赵、魏、楚、燕、齐六国依次灭亡，天下终归一统。
首当其冲的是最弱且与秦相邻的韩国（前230年）。韩国其时已十分衰弱，在秦的持续打击下疆域日渐缩小。韩王安被迫称臣并献地求和，以求苟存。秦以内史腾为南阳假守。次年，内史腾攻韩，俘韩王安，韩国亡，其地置为颍川郡。 韩国地处中原腹地，扼制秦由函谷关东进之道路，其灭亡标志着秦统一战争的正式开启，也使得秦军东出的门户洞开。
紧接着，兵锋转向北方曾经疯狂霸凌自己的赵国（前228年）。赵国虽经长平之战元气大伤，但仍有名将李牧指挥，屡挫秦军。秦军灭赵过程颇为曲折，甚至一度受挫。秦将王翦、杨端和等率军攻赵，李牧、司马尚率赵军顽强抵抗，双方屡有胜负，陷入僵局。
秦遂使用反间计，重金收买赵王迁宠臣郭开，使其诬告李牧、司马尚谋反。赵王迁昏聩，竟自毁长城，杀李牧，罢司马尚。李牧一死，赵军士气崩溃，王翦随即大举进攻，攻克邯郸，俘赵王迁。赵公子嘉逃往代地称王，六年后（前222年）亦被秦将王贲攻灭，赵国彻底灭亡。 赵国的抵抗最为激烈，其灭亡极大地削弱了关东六国中一支重要的抗秦力量。
在攻赵的同时，秦军兵锋已指向燕国（前226年）。燕太子丹深感秦威胁，遂派荆轲刺秦王，上演了“图穷匕见”的悲壮一幕，然事败未成。此举反而给了秦攻燕的口实。秦将王翦率军攻燕，在易水之西大破燕、代联军，次年攻陷燕都蓟城（今北京）。燕王喜逃往辽东，被迫杀太子丹以求和。公元前222年，秦将王贲攻辽东，虏燕王喜，燕国亡。 荆轲刺秦虽败，却成为了燕国精神抵抗的象征，也反映了山东六国在秦的强大军事压力下的绝望挣扎。
灭燕后，秦将矛头指向中原的魏国（前225年）。魏国此时已仅剩国都大梁（今河南开封）及周边城邑。秦将王贲率军攻魏，引黄河水与鸿沟水灌大梁城。三月后，城垣崩塌，魏王假出降，魏国亡。 水灌大梁是古代战争史上一次着名的战役，也标志着中原心腹之地落入秦手。
随后，秦开始了统一战争中最为艰难的一役——攻灭南方大国楚国（前223年）。战前，秦王嬴政征询诸将意见，年轻气盛的李信声称二十万军足矣，而老成持重的王翦则坚持非六十万不可。嬴政起初任用李信、蒙恬率二十万军攻楚，初期虽有小胜，但后被楚将项燕巧妙反击，大败而归。嬴政不得不亲赴频阳向王翦谢罪，请其出山，并倾全国六十万兵力交其指挥。王翦率大军抵楚境后，稳扎稳打，以逸待劳，与楚军长期对峙，待楚军斗志松懈、粮草不继、被迫东撤时，王翦才下令精锐全军出击，大破楚军于蕲（今安徽宿州东南），杀项燕。次年，秦军攻入楚都寿春，俘楚王负刍，继而平定楚江南地，置会稽郡，楚亡。 楚地广人众，其灭亡意味着秦已扫清统一道路上最强大的障碍。
最后，孤立无援的齐国（前221年）已如瓮中之鳖。齐相后胜早被秦国重金收买，齐王建在其蒙蔽下“不修攻战之备，不助五国攻秦”，坐视五国相继灭亡。待秦将王贲大军从燕地南下，避开齐军重点防御的西线，直插临淄时，齐军毫无抵抗之力，齐王建不战而降，齐国灭亡。 齐国的轻易覆灭，为秦灭六国之战画上了一个近乎戏剧性的句号。
十年时间，韩、赵、魏、楚、燕、齐六国尽灭，天下归一。嬴政“灭诸侯，成帝业，为天下一统”的雄心得以实现，中国历史上第一个大一统的中央集权国家就此诞生。
这一空前伟业，得益于秦国自商鞅变法以来积累的雄厚国力、优越的战略地理优势、高效的军事制度、正确的战略策略（如远交近攻、离间分化），以及秦王嬴政本人的雄才大略和善于用人；同时也与关东六国之间相互猜忌、难以形成有效合纵、甚至彼此攻伐、以及各国内部统治集团的腐朽短视密切相关
