唐朝建立后，疆土最初只限于关中和河东一带。李世民经常出征，亲自参与了四场关键战役：浅水原之战平定陇西薛仁杲（薛举之子），铲除了西方威胁；击败宋金刚、刘武周，收复并、汾失地，巩固北方；在虎牢之战中，一举歼灭中原两大割据势力王世充和窦建德集团，使唐朝取得了华北的统治权；重创窦建德余部刘黑闼和山东的徐圆朗。尤其在虎牢之战后班师返京时，李世民威望日隆，受到长安军民的隆重欢迎。武德四年（621年），他被封为天策上将，领司徒、陕东道大行台尚书令，位在王公上，食邑增至三万户，并获准天策府自置官属，开设文学馆，收揽四方彦士，俨然形成一个小政府机构。
天下逐渐平定后，李世民功名日盛，与兄长皇太子李建成、四弟齐王李元吉的猜忌日益加深。李建成曾联合李元吉排挤李世民，甚至有过下毒谋害之举。武德九年（626年），突厥侵犯唐边境，李建成向李渊建议由李元吉做统帅出征，意图借此控制秦王的兵马，并计划在昆明池设伏兵杀秦王。李世民得知后，决定先发制人。
武德九年六月初四庚申日（626年7月2日），李世民在帝都长安城宫城玄武门附近发动政变，射杀皇太子李建成、齐王李元吉，史称“玄武门之变”。事后，李世民杀李建成、李元吉诸子，并将他们从宗籍中除名。李渊随即让出军政大权，三天后（六月初七）立李世民为皇太子，下诏“自今以后军国事务，无论大小悉数委任太子处决，然后奏闻皇帝”。同年八月初九（626年9月4日），李渊退位称太上皇，禅位于李世民。李世民登基为帝，次年改元贞观。
即位之初，李世民面临的是隋末动荡后的烂摊子。贞观二年（628年），全国只有二百九十万户人口。他常“以亡隋为戒”，注意叮咛自我克制欲望，励精图治。在政治上，他既往不咎，知人善任，从谏如流，整饬吏治。经济上，推行均田制和租庸调制，薄赋尚俭，劝课农桑，为政谨慎，使百姓得以休养生息。他十分重视吏治清明，曾命房玄龄省并冗员，派黜陟大使巡察全国，并亲自选派都督、刺史等地方官，将其功过写在宫内屏风上，作为升降奖惩的依据。还规定五品以上的京官轮流值宿中书省，以便随时垂询民间疾苦和施政得失。
李世民深知“兼听则明，偏信则暗”。他扩大谏官权力，鼓励群臣批评他的决策和风格。魏征廷谏了二百多次，常常在朝堂上直陈皇帝的过失，多次让李世民感到尴尬甚至下不了台。但他多数时候能克制情绪，接纳谏言。例如，他一度喜欢玩鹞鹰，有一次正玩得高兴，见魏征走来，赶紧藏到怀里。魏征故意奏事很久，结果鹞鹰闷死怀中。尽管晚年纳谏气度不如初期，甚至偶有误杀大臣的遗憾，但大致仍保持了纳言的风范。
在军事上，李世民多次对外用兵，以稳定边疆。贞观四年（630年），命李靖出师，灭亡东突厥，俘获颉利可汗，西北诸族尊称李世民为“天可汗”。此后又平定吐谷浑、薛延陀，征服高昌、龟兹，重创高句丽，设立安西四镇。通过一系列征战，唐朝声威远播，四方宾服，疆域空前辽阔。
李世民也十分重视文化教育。大力发展科举制度，选拔优秀人才，使寒门子弟入仕机会大增。他命人在全国范围内收集图籍，在弘文殿聚四部群书二十余万卷，设弘文馆以储图籍。当时的史馆、弘文馆等文化机构得以完善，修史之风盛行。
贞观十七年（643年），太子李承乾因谋反罪被废，李世民立第九子晋王李治为太子，并对其严加教管。晚年，他着《帝范》一书赐予太子，总结一生政治经验，并进行了深刻的自我批评：“我自从登基以来，所犯过失是很多的：锦绣珠玉不绝于前，宫室台榭屡有兴作，犬马鹰隼无远不致，行游四方供顿烦劳。所有这些，都是我所犯的最大过失，千万不要把我作榜样去效法。”贞观二十三年（649年），唐太宗生病（一说是服用天竺长生药导致暴疾），医治最终无效。命太子李治到金掖门代理国事后，于五月二十六日（649年7月10日）驾崩于含风殿，享年五十二岁，在位二十三年，初谥文皇帝，庙号太宗，葬于昭陵。
李世民的一生，文治武功均有极高建树，开创了着名的“贞观之治”，为后来的大唐盛世奠定了坚实基础。他虽也有过失，但因其功绩卓着，仍被后世尊为“一代明君”、“千古一帝”。
