在这段权力制衡的时期，年轻的晋孝武帝司马曜逐渐成年。他并非庸碌之辈，敏锐地意识到这是收回皇权、摆脱权臣阴影的绝佳机会。他选择暗中支持谢安等士族，借助他们的力量，一步步从桓冲手中收回部分权力，稳固自己的帝位。在谢安与桓冲的相互制约中，司马曜得以喘息，并开始尝试亲政，东晋朝廷竟也因此获得了一段短暂的、相对稳定的秩序。
然而，好景不长。随着桓冲年老病逝，北府军的兵权并未回归中央，而是在复杂的博弈中，逐渐落到了谢安之侄谢玄身上。
这引起了晋孝武帝深深的猜忌。卧榻之侧，岂容他人鼾睡？即便是曾助他亲政的谢氏，当其权力威胁到皇权时，也成了必须清除的对象。在皇帝的默许甚至推动下，朝中针对谢玄的流言蜚语渐起，各种制衡手段接踵而至。最终，功高震主的谢玄，在巨大的政治压力下，不得不被迫离开朝廷权力中心，郁郁而终。谢氏的势力遭受重挫，皇权似乎得到扩展。
晋孝武帝司马曜并未将这份收回的权力用于励精图治。在摆脱了权臣的束缚后，他竟迅速沉溺于酒色之中，怠于朝政。他将国家大事尽数委托给其同母弟、会稽王司马道子处理。
司马道子掌权后，毫无其兄早期的那份清醒。他任人唯亲，大肆提拔自己的宠臣、子弟，如王国宝之流，充斥台省，形成了一个以他为核心的“道子党”。这个集团贪婪无度，排斥异己，横征暴敛，将朝政搞得乌烟瘴气。
此举自然引发了其他士族，如太原王氏、琅琊王氏等家族的强烈不满。中央与地方藩镇之间、士族与宗室之间、以及士族内部各家族之间的矛盾日益激化。江东大地，刚刚平复不久的政局再次陷入动荡，各地藩镇与中央“道子党”之间的摩擦、乃至小规模军事冲突时有发生，整个东晋朝廷陷入了一片内耗的混战之中。
朝廷的混乱与腐败，地方与中央的对立，所有这一切，都被一个人冷冷地看在眼里。他便是桓温之子，桓玄。他继承了其父的野心与权谋，却一直在隐忍，等待着时机。如今，司马氏皇族的昏聩，士族间的倾轧，朝廷权威的扫地，正是他梦寐以求的舞台。一颗复仇的种子，一颗意图再现甚至超越其父辉煌的野心，在江东的乱局中，悄然萌发，只待一个合适的时机，便会破土而出，掀起更大的波澜。
建康城的歌舞升平之下，灭亡的丧钟，已由它自己亲手敲响。
建康城再次被血腥与权谋笼罩。借着东晋朝廷内部“道子党”与各方势力混战不休、民怨沸腾之机，蛰伏已久的桓玄终于亮出了獠牙。他以“清君侧”、诛杀司马道子康城的宫阙及其党羽为名，率领麾下蓄谋已久的精锐之师，自荆州顺流东下。
此时的东晋中央，早已是外强中干。司马道子的统治不得人心，军队士气涣散，各地藩镇或作壁上观，或无力救援。桓玄大军所向披靡，几乎未遇像样的抵抗，便一举攻占了建康城。入城之后，他迅速控制朝堂，肃清（或者说屠杀）异己，软禁了晋安帝司马德宗。
在完成一系列血腥的清洗与权力巩固后，桓玄不再满足于权臣之位。他效仿其父桓温未能完成的步骤，逼迫晋安帝禅让帝位。义熙元年（405年），桓玄登基为帝，国号“楚”，改元“永始”，史称桓楚政权。
然而，篡位成功的桓玄，迅速暴露了其志大才疏、骄奢淫逸的本性。他沉迷于帝王的享乐，宫殿务求奢华，饮宴夜以继日，对治理国家、解决积弊毫无建树。他既无能力化解士族门阀之间根深蒂固的矛盾，也无法有效整合已然崩坏的地方行政体系。为了巩固权力，他变本加厉地排除异己，不仅针对司马氏宗室，连那些原本持观望态度甚至可能支持他的士族也大肆打压。
其结果便是，本就脆弱的朝廷体系彻底崩溃。政令不出建康，地方上的藩镇太守、武将们看到中央如此混乱不堪，纷纷拥兵自重，割据一方，互相攻伐，以求自保。整个江东乃至更广阔的原东晋疆域，陷入了比司马道子时期更为剧烈的混战之中。东晋王朝，至此已是名存实亡。
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