武周圣历年间，荒僻山道旁的「栖月客栈」常年飘着异香。老板娘苗三娘与两位妹妹将经血混入菜蔬，过往旅人食后便如傀儡，任她们以美色诱骗欢好。晨光初现时，客房总空无一人，唯有后院新增的耕牛颈间，总挂着客人们遗落的行囊。
右威卫中郎将陆沉奉命押运粮草，夜宿客栈时察觉异常。他佯装中招，却在缠绵时将掺了符咒的酒水灌入三女口中。次日破晓，三具牛形妖物被铁链拴在马车上，陆沉望着客栈外枯树上悬挂的人皮灯笼，冷笑一声扬鞭而去。
千年后，大清雍正年间。寒门书生周明远在城隍庙避雨时，邂逅轻纱遮面的妙龄女子。女子自称姓苗，举手投足间尽是勾魂媚态。周明远鬼迷心窍将其藏于书房，却在月圆之夜撞见可怖一幕——苗氏褪去人皮，露出青面獠牙，正用利爪剜食书生好友的心肝。
周明远慌乱求助茅山道士，符纸桃木剑却伤不得苗氏分毫。原来她以千年怨气炼成不死之身，誓要向陆沉的转世复仇。道士战死前，将封印妖物的关键告知周明远的发妻沈清霜。这位素来端庄的妇人，为救夫君不惜向疯癫和尚下跪，以剜目明志的决绝，换得高僧以毕生修为布下往生阵。
当苗氏的利爪再次刺向周明远时，金光乍现的往生阵将其困入轮回旋涡。沈清霜双目淌血却面带微笑，看着夫君逐渐恢复生机。而城隍庙的阴影中，一张崭新的人皮正缓缓成型，不知又将牵扯出怎样的孽缘。
沈清霜剜目换来的往生阵虽困住苗氏，却在阵眼处渗出缕缕黑雾。城隍庙的砖缝间，新生人皮突然蠕动起来，化作蛇形钻入沈清霜失明的眼眶。高僧圆寂前最后一声佛号未落，沈清霜已发出尖锐的狞笑——苗氏的怨气竟借她的躯壳重生。
周明远抱着逐渐冰冷的道士尸身，眼睁睁看着妻子撕扯下自己的面皮。新生的面容与当年栖月客栈的苗三娘别无二致，她指尖凝出白骨利爪，狠狠刺向城隍庙梁柱：“往生阵困得住魂魄，困不住执念！”随着轰鸣声，地底涌出无数腐烂的人皮灯笼，将整个城镇笼罩在血色迷雾中。
远在百里外的龙虎山，掌门突然咳出血珠。他望着卦象中不断扭曲的命盘，颤抖着取出镇压千年的玄铁匣——匣中封存的，正是陆沉当年从栖月客栈带回的人皮残片，此刻竟在匣内疯狂生长。“孽缘未尽，血债需用血偿...”掌门长叹一声，召集门下弟子连夜启程。
而周明远在逃亡途中，意外发现自己掌心浮现出与陆沉相同的火焰印记。他回想起道士临终前的话：“轮回之苦，唯有以命相抵。”当苗氏的人皮大军即将追上他时，周明远咬破指尖，用血在地上画出千年前陆沉所用的符咒。刹那间，火焰印记腾空而起，化作火凤冲向黑雾。
在幽冥与人间的交界处，苗氏与陆沉的魂魄跨越千年再度对峙。苗氏的人皮灯笼吞噬着无数冤魂，而陆沉的火凤每扇动一次翅膀，便有金光驱散黑暗。但随着战斗持续，周明远的身体开始透明——原来他每使用一次火焰印记，便是在燃烧自己的阳寿。
龙虎山众人赶到时，只见到一片焦土。周明远的身影即将消散，他望着远处重新凝聚的人皮灯笼，用尽最后力气将玄铁匣抛向天空。匣内人皮残片与苗氏的本体轰然相撞，爆发出的强光中，一个更加阴森的笑声响起：“你们以为，这世上只有一个苗三娘？”
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