解决了内部最后的掣肘，朱元璋的目光更加专注。然而，欲取集庆，必先稳固江北，拥有一个可靠的跳板和后勤基地。此时的滁州虽稳，但地狭粮少，难以支撑大规模、长周期的渡江战役。他的目光落在了长江北岸的重镇——和州。
1356年初，朱元璋以“就食江东，解决粮荒”为名，决定袭取和州。他再次施展智取手段，挑选精锐士兵三千，令他们伪装成运送柴草的民夫，将兵器藏于柴草车内，由猛将耿再成率领，混入和州城内。同时，派张天佑（此前已战死，此处应为其他将领，如郭英或吴良）率军随后接应。
然而，计划出现纰漏。约定举火为号的时间已过，城内迟迟没有动静。原来元军临时加强了盘查，第一批伪装部队未能按时夺取城门。就在城外接应部队疑惑焦虑之际，城内终于爆发了战斗，耿再成见事不宜迟，果断发起突击，但元军已有警觉，战斗异常激烈。
关键时刻，朱元璋亲率大军及时赶到！他当机立断，命令部队强攻城门。此时，城内伪装部队里应外合，终于打开了城门。朱元璋大军涌入，经过激烈巷战，一举攻克和州。
夺取和州，等于在长江北岸钉下了一颗坚实的楔子。元廷岂能坐视？立即调集十万大军，由太子秃坚、枢密副使绊住马等人率领，水陆并进，猛扑和州，企图将这个刚刚易手的要塞夺回，并将朱元璋部歼灭于江北。
面对十倍于己的敌军，朱元璋毫不畏惧。他充分利用和州城防，亲自登城督战，激励士气。徐达、汤和、常遇春（此时应已投奔）等猛将分守各门，浴血奋战。元军依仗兵力优势，日夜不停地发动猛攻，各种攻城器械与仙法道术轮番上阵，城墙多次出现险情，均被守军拼死击退。
朱元璋更派出多支精干小队，趁夜出城，袭扰元军粮道，焚烧其营寨。元军久攻不下，士气逐渐低落，加之粮草不济，内部将帅不和，最终只得解围退去。
和州保卫战的胜利，意义重大。它不仅巩固了朱元璋在江北的桥头堡，更极大地锻炼了部队打硬仗、打恶仗的能力，证明了朱元璋军在野战中或许尚需谨慎，但在依托城防的防御战中，已具备抗衡甚至击败元军主力兵团的实力。此战缴获极丰，军威大震，为即将到来的渡江战役，奠定了坚实的物质与心理基础。
经和州之战，朱元璋势力声望达到新的高峰，渡江取集庆的条件已完全成熟。1356年三月，春江水暖，正是用兵之时。
朱元璋亲率水陆大军，自和州誓师出发，舳舻千里，旌旗蔽空，直指江南！此时的集庆，在经历了郭天叙、张天佑的两次攻打以及元廷内部的持续动荡后，防御力量已非铁板一块。守将福寿虽仍誓死效忠元廷，但麾下兵力不足，且士气不高。
朱元璋采取了稳扎稳打的策略。他先分兵攻克集庆外围的江宁、溧水、溧阳等据点，扫清屏障，对集庆形成战略包围。随后，主力进逼集庆城下。
总攻开始！朱元璋坐镇中军，徐达、常遇春、邵荣等大将分别从不同方向发动猛攻。战斗异常激烈，元军凭借“玄水龟甲阵”苦苦支撑，城头箭矢如雨，滚木礌石倾泻而下。然而，朱元璋军士气如虹，攻势一浪高过一浪。常遇春身先士卒，乘小舟冒死登岸，率先突破元军江防营寨，直逼城下，极大地鼓舞了全军。
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